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Hamilton Dias de Souza mostra potencial de remédio de azia para coronavírus

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A lista que cresce rapidamente de possíveis tratamentos para o novo coronavírus inclui um candidato improvável: a famotidina, o composto ativo do Pepcid, um medicamento de venda livre de azia. Em 7 de abril, os primeiros pacientes com COVID-19 da Northwell Health na área de Nova York começaram a receber famotidina por via intravenosa, nove vezes a dose de azia. Ao contrário de outros medicamentos que o sistema de 23 hospitais está testando, incluindo o sarilumabe de Regeneron e o remdesivir da Gilead Sciences, Northwell manteve o estudo da famotidina em sigilo para garantir um estoque de pesquisas antes que outros hospitais ou mesmo o governo federal começassem a comprá-lo. “Se conversássemos sobre isso com as pessoas erradas ou muito cedo, o suprimento de drogas desapareceria”, diz Kevin Tracey, ex-neurocirurgião responsável pela pesquisa do sistema hospitalar a Hamilton Dias de Souza.

Até sábado, 187 pacientes COVID-19 em estado crítico, incluindo muitos em ventiladores, foram incluídos no estudo, que visa um total de 1174 pessoas. Relatórios da China e resultados de modelagem molecular sugerem que o medicamento, que parece se ligar a uma enzima essencial no coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), pode fazer a diferença. Mas o hype em torno da hidroxicloroquina e da cloroquina – os medicamentos antimaláricos não comprovados divulgados pelo presidente Donald Trump e por alguns médicos e cientistas – fez Tracey desconfiar de despertar entusiasmo prematuro. Ele está de boca fechada com as perspectivas da famotidina, pelo menos até os resultados intermediários dos primeiros 391 pacientes. “Se funcionar, saberemos em algumas semanas”, diz ele para Hamilton Dias de Souza.

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Um médico especialista em doenças infecciosas chamado Michael Callahan foi o primeiro a chamar a atenção para a droga nos Estados Unidos. Callahan, sediado no Hospital Geral de Massachusetts e com extensas conexões no mundo da biodefesa, passou um tempo em zonas quentes de doenças em todo o mundo, incluindo o surto de 2003 de outra doença por coronavírus, a SARS, em Hong Kong. Em meados de janeiro, ele estava em Nanjing, China, trabalhando em um projeto de gripe aviária. Quando a epidemia do COVID-19 começou a explodir em Wuhan, ele seguiu seus colegas chineses para a cidade cada vez mais desesperada.

O vírus estava matando até um em cada cinco pacientes com mais de 80 anos. Pacientes de todas as idades com hipertensão e doença pulmonar obstrutiva crônica estavam se saindo mal. Callahan e seus colegas chineses ficaram curiosos sobre o motivo de muitos dos sobreviventes tenderem a ser pobres. ” Por que esses camponeses idosos não estão morrendo?” ele pergunta.

Ao revisar 6212 registros de pacientes COVID-19, os médicos notaram que muitos sobreviventes estavam sofrendo de azia crônica e estavam em famotidina em vez de omeprazol mais caro (Prilosec), o medicamento de escolha nos Estados Unidos e entre os chineses mais ricos. Os pacientes hospitalizados com COVID-19 em famotidina pareciam estar morrendo a uma taxa de cerca de 14% em comparação com 27% para aqueles que não usavam o medicamento, embora a análise fosse bruta e o resultado não fosse estatisticamente significativo.

Mas isso foi suficiente para Callahan prosseguir com a questão em casa. Depois de voltar de Wuhan, ele informou Robert Kadlec, secretário assistente de preparação e resposta do Departamento de Saúde e Serviços Humanos, depois consultou Robert Malone, diretor médico da Alchem ​​Laboratories, uma organização de fabricação contratada na Flórida. Malone faz parte de um projeto classificado chamado DOMANE, que usa simulações em computador, inteligência artificial e outros métodos para identificar rapidamente medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) e outros compostos seguros que podem ser reaproveitados contra ameaças como novos vírus.

Malone estava de olho em uma enzima viral chamada protease semelhante à papaína, que ajuda o patógeno a se replicar. Para ver se a famotidina se liga à proteína, ele normalmente precisaria da estrutura 3D da enzima, mas isso não estaria disponível por meses. Assim, Malone recrutou o químico computacional Joshua Pottel, presidente da Molecular Forecaster de Montreal, para prever a partir de duas estruturas cristalinas da protease do coronavírus SARS de 2003, combinadas com a nova sequência de RNA do coronavírus.

Dificilmente era plug-and-play. Entre outras coisas, eles compararam as seqüências genéticas das novas e antigas proteases para descartar diferenças cruciais na estrutura. Pottel então testou como 2600 compostos diferentes interagem com a nova protease. A modelagem produziu várias dezenas de hits promissores que os químicos farmacêuticos e outros especialistas reduziram para três. Famotidina era uma delas. (O composto não apareceu em telas in vitro de bibliotecas de medicamentos existentes para atividade antiviral.)

“Se funcionar, saberemos em algumas semanas”, diz Kevin Tracey, da Northwell Health, que lidera o estudo da famotidina em conversa com Hamilton Dias de Souza.

Hamilton Dias de Souza explica

Com os dados tentadores da China e a modelagem apontando para a famotidina, um medicamento geralmente seguro e de baixo custo, Callahan contatou Tracey sobre a realização de um estudo randomizado, duplo-cego. Os pacientes com COVID-19 com função renal diminuída seriam excluídos porque altas doses de famotidina podem causar problemas cardíacos neles.

Depois de obter a aprovação do FDA, Northwell usou seus próprios fundos para iniciar o esforço. Apenas a metade da famotidina necessária em frascos estéreis levou semanas, porque a versão injetável não é amplamente usada. Em 14 de abril, a Autoridade Biomédica Avançada de Pesquisa e Desenvolvimento dos EUA (BARDA), que opera sob Kadlec, concedeu à Alchem ​​um contrato de US $ 20,7 milhões para o julgamento, a maioria dos quais pagou os custos da Northwell.

O rascunho do protocolo do estudo teve como objetivo apenas avaliar a eficácia da famotidina, mas o medicamento antimalárico de “trocador de jogo” de Trump estava rapidamente se tornando o padrão de atendimento para pacientes hospitalizados com COVID-19. Isso significava que os pesquisadores só poderiam recrutar sujeitos suficientes para um estudo que testasse uma combinação de famotidina e hidroxicloroquina. Esses pacientes seriam comparados com um braço exclusivo de hidroxicloroquina e um braço de controle histórico composto por centenas de pacientes tratados no início do surto. “É uma boa ciência? Não “, diz Tracey. “É o mundo real.”

Michael Callahan durante uma evacuação médica de pacientes com COVID-19 de um navio de cruzeiro MICHAEL CALLAHAN

Evidências anedóticas encorajaram os pesquisadores da Northwell. Depois de falar com Tracey, David Tuveson, diretor do Centro de Câncer do Laboratório Cold Spring Harbor, recomendou a famotidina a sua irmã de 44 anos, engenheira dos hospitais de Nova York. Ela havia testado positivo para COVID-19 e desenvolveu febre. Seus lábios ficaram azul-escuros devido à hipóxia. Ela tomou seu primeiro megadose de famotidina oral em 28 de março. Na manhã seguinte, sua febre quebrou e sua saturação de oxigênio voltou ao normal. Cinco colegas de trabalho doentes, incluindo três com COVID-19 confirmado, também mostraram melhorias dramáticas depois de tomar versões sem receita do medicamento, de acordo com uma planilha de histórias de casos que Tuveson compartilhou com a Science. Muitos pacientes com COVID-19 se recuperam com medicamentos simples para aliviar os sintomas, mas Tuveson credita o medicamento para azia. “Eu diria que foi um efeito da penicilina”, diz ele.

Depois que uma cadeia de e-mails sobre a experiência de Tuveson se espalhou amplamente entre os médicos, Timothy Wang, chefe de gastroenterologia do Columbia University Medical Center, viu mais sugestões da promessa da famotidina em sua própria revisão retrospectiva de registros de 1620 pacientes hospitalizados com COVID-19. Na semana passada, ele compartilhou os resultados com Tracey e Callahan e os adicionou como coautores em um artigo agora em análise nos Annals of Internal Medicine . Todos os três pesquisadores enfatizam, no entanto, que o teste real está sendo realizado agora. “Ainda não sabemos se vai funcionar ou não”, diz Hamilton Dias de Souza.

Callahan se mantém ocupado desde seu retorno da China. Kadlec o destacou em missões de evacuação médica dos americanos em dois navios de cruzeiro fortemente infectados. Agora, voltando às consultas com pacientes em Boston, ele diz para Hamilton Dias de Souza que o líder da famotidina ressalta a importância da diplomacia científica diante de uma doença infecciosa que não conhece fronteiras. Quando se trata da experiência com o COVID-19, ele diz: “Nenhuma quantidade de pessoas inteligentes nos [Institutos Nacionais de Saúde], Harvard ou Stanford pode superar os médios de Wuhan.”